Of iemand ernstig ziek wordt van COVID-19 hangt onder andere af van genetische factoren

Mutaties in het TLR7 gen vergroten de kans op ernstige Covid bij mannen. Uit Duits onderzoek, uitgevoerd met het Radboudumc en Spaanse en Italiaanse onderzoekers, blijkt dat die mutaties ook bij vrouwen de kans op ernstige Covid vergroten. Daarnaast werden nog drie andere genen van het aangeboren immuunsysteem gevonden die bijdragen aan ernstige Covid. Het onderzoek is gepubliceerd in Human Genetics and Genomics Advances.

Of iemand ernstig ziek wordt van COVID-19 hangt onder andere af van genetische factoren. Hoewel het aantal ernstige gevallen na een infectie met het SARS-CoV-2 virus is afgenomen, wordt nog onderzocht waarom tijdens de coronapandemie de infectie bij sommige mensen ernstig was en bij anderen niet. Dit is belangrijk omdat het informatie geeft over de functie en reactie van het immuunsysteem wanneer het voor het eerst in contact komt met een ziekteverwekker. Als we beter begrijpen hoe zo’n ernstige ziekte zich ontwikkelt, kunnen we mensen met een verhoogd risico identificeren en hen beter beschermen of gerichte therapieën ontwikkelen. “We gaan ervan uit dat de bevindingen op zijn minst gedeeltelijk te gebruiken zijn bij toekomstige pandemieën,” zegt Kerstin Ludwig van het Institute of Human Genetics aan de University Hospital Bonn (UKB).

Genetisch kwetsbaar
Tot dusver zijn mutaties in het TLR7-gen het meest duidelijke voorbeeld van ‘genetische kwetsbaarheid’ voor Covid. Dat bleek uit werk van Alexander Hoischen en Cas van der Made van het Radboudumc, gepubliceerd in JAMA in de zomer van 2020. In dat artikel werd TLR7 geïdentificeerd als de oorzaak van de ziekte bij twee paar Nederlandse broers met ernstige Covid. In het nu gepubliceerde onderzoek bekeek de internationale onderzoeksgroep 52 kandidaatgenen in een relatief groot patiëntenbestand met DNA-materiaal van 1.772 mensen met ernstige COVID-19 en 5.347 controlepersonen met onbekende SARS-CoV-2 status afkomstig uit Spanje en Italië. In deze landen werden veel mensen ziek en overleden veel mensen, vooral aan het begin van de pandemie. Alle getroffenen werden besmet toen er nog geen vaccinaties beschikbaar waren en ze immunologisch gezien vrijwel “onvoorbereid” aan het virus werden blootgesteld.

Drie extra risico-genen
In deze grote groep mensen werden mutaties in het TLR7-gen veel vaker waargenomen bij ernstig getroffen COVID-19-patiënten dan in de controlegroep. Dat verschil was nog groter wanneer alleen werd gekeken naar getroffen mensen die vanwege hun leeftijd en gezondheidstoestand eigenlijk geen hoog risico op een ernstig beloop zouden hebben. Dit betekent dat bepaalde mutaties in dit gen het risico op een ernstig beloop aanzienlijk verhogen en bevestigt de rol van TLR7 bij Covid. Daarnaast identificeerden de onderzoekers in de groep ernstig getroffen personen ook nog mutaties in drie andere genen: TBK1, INFAR1 en IFIH1.

Geslachtsspecifieke verschillen
Het TLR7-gen bevindt zich op het X-chromosoom. Daarvan hebben mannen (XY) één kopie en vrouwen (XX) twee. Werkt TLR niet, dan functioneert het niet meer bij mannen, die er maar één kopie van hebben. In zo’n geval hebben vrouwen in elk geval nog een goede, functionerende kopie. Opmerkelijk genoeg zagen de onderzoekers dat bij vrouwen met één gemuteerd TLR7 toch vaker een ernstig verloop van Covid voorkwam. Met het Nijmeegse team van Hoischen vonden de onderzoekers uit Bonn de eerste aanwijzingen dat het type genetische veranderingen anders is bij vrouwen. Hoischen: “Bij mannen leiden de mutaties tot afwezigheid van TLR7. Bij vrouwen reageren de  gemuteerde TLR7-versies met de gezonde kopieën, waardoor die minder goed gaan functioneren. Het resultaat is dat vrouwen daardoor ook een groter risico lopen.”

Bron: Radboudumc