Erasmus MC-onderzoekers, onder leiding van klinisch geneticus Stefan Barakat, brachten structuur aan in die zoektocht. Dat leverde ruim 140 duizend functionele schakelaars op

Onderzoekers van Erasmus MC gebruiken kunstmatige intelligentie om verborgen schakelaars te zoeken in het DNA. Die aanpak kan mensen met een zeldzame genetische aandoening alsnog een diagnose bezorgen. ‘En een diagnose is een eerste stap naar een mogelijke behandeling’.

Het merendeel van ons DNA heeft geen functie, dachten wetenschappers lange tijd. Maar in dat zogenaamde ‘junk-DNA’ blijken belangrijke schakelaars te zitten die genen aan of uit zetten. Onderzoekers van Erasmus MC brengen met behulp van kunstmatige intelligentie die verborgen schakelaars in kaart. Die aanpak maakt het mogelijk om ook bij zeldzame hersenaandoeningen een genetische oorzaak te vinden. Zij publiceren hun bevindingen in het toonaangevende vakblad Cell.

Zeldzame aandoeningen
Er zijn meer dan 8000 zeldzame genetische aandoeningen. Zo’n 6 tot 8 procent van de Nederlanders heeft er een. Dit zijn 1 miljoen tot 1,5 miljoen mensen. Dankzij ontwikkelingen op het gebied van klinische genetica zijn de mogelijkheden voor genetische tests enorm toegenomen. Inmiddels kunnen onderzoekers zelfs alle genen van een patiënt doorlichten op zoek naar een diagnose. Met dit whole genome sequencing kwamen onderzoekers het zeldzame ReNU-syndroom op het spoor.

Toch lukt het bij ruim de helft van deze mensen niet om een genetische oorzaak te vinden voor zo’n aandoening. Veel van deze nieuwe tests richten zich namelijk op een klein deel van het DNA: de 2% die codeert voor eiwitten. De resterende 98% stond altijd bekend als ‘junk-DNA’. We weten inmiddels dat in dit niet-coderende DNA schakelaars verborgen zitten, die genen aan of uit kunnen zetten. Ook afwijkingen van deze zogenaamde enhancers kunnen ervoor zorgen dat genen wel of niet werken. Maar omdat er zoveel niet-coderend DNA is, heeft de zoektocht naar die schakelaars veel weg van het zoeken naar een speld in een hooiberg.

Zoeken in een atlas
Erasmus MC-onderzoekers, onder leiding van klinisch geneticus Stefan Barakat, brachten structuur aan in die zoektocht. Dat deden ze door eerst een atlas te maken van alle genetische schakelaars in de hersenen. Met een zelfontworpen techniek brachten ze het hele genetische materiaal van neurale stamcellen, de voorlopers van de hersenen, in kaart. Dat leverde ruim 140 duizend functionele schakelaars op.

Vervolgens gebruikten de onderzoekers een voorspellend AI-model om alle DNA-bouwstenen binnen die schakelaars te rangschikken. Dat model, dat ze BRAIN-MAGNET noemen, geeft een score: hoe hoger, hoe belangrijker de DNA-bouwsteen van die schakelaar. En dus ook hoeveel groter het effect op ziekte is bij een mutatie van die bouwsteen.

Hoe gaat dat in zijn werk? ‘We werken hiermee eigenlijk andersom’, zegt Barakat. ‘Eerder konden we alleen maar sequencen: het bepalen van de volgorde van de DNA-bouwstenen. Daarbij moesten we maar geluk hebben als we een afwijking vonden. Maar wij kijken bij patiënten zonder diagnose gelijk naar mutaties die schakelaars kunnen verstoren.’

Diagnose als erkenning
Dat het voorspellende model ook echt enhancers aan genetische aandoeningen kan koppelen, bewezen Barakat en zijn collega’s door BRAIN-MAGNET te testen op een Engelse collectie genetische data. Uit de 80.000 patiënten met een verdenking op een genetische neurologische aandoening wees het model 800 patiënten aan, waarbij een genetisch foutje in de enhancer de meest waarschijnlijke oorzaak was van hun aandoening.

Die proef met patiëntdata biedt perspectief voor een klinische toepassing, zegt Barakat. ‘Met deze methode kunnen we prioriteren welke enhancers en hun mutaties betrokken kunnen zijn bij een ziekte. Als we weten welke van deze schakelaars een rol spelen, kunnen we ook makkelijker een diagnose stellen. Een patiënt vindt dat vaak erg fijn.’ Dat het gaat om een zeldzame ziekte waarvoor vaak nog geen directe behandeling bestaat, doet daar weinig aan af. ‘Erkenning van de klachten is voor patiënten vaak meer dan waar ze op hadden gehoopt. Vaak leidt een diagnose ook tot directe invloed op het medisch handelen, en kunnen ook toekomstige therapieën worden ontwikkeld als je weet wat de oorzaak is.’

Gepersonaliseerde behandeling
Voor nu blijft de methode van Barakat en zijn collega’s beperkt tot neurologische genetische aandoeningen, en het vinden van waarschijnlijke diagnoses op dat gebied. Maar in de toekomst kan dat veranderen. ‘Deze schakelaars zitten door het hele genoom’, zegt de klinisch geneticus. ‘Als we het model trainen met andere data, kunnen we hetzelfde concept toepassen bij andere ziekten.’

‘Ik hoop dat we over tien jaar de functie hebben voorspeld van alle genetische enhancers in het lichaam’, zegt Barakat. ‘En dat we dan ook kijken naar de schakelaars die genen uitzetten.’ Die kennis zou kunnen voorspellen waarom de ene patiënt vroeger een ziekte krijgt dan de andere. ‘Onze aanpak kan helpen om het ziektebeloop en ziektevariatie te voorspellen. Dat maakt de stap naar gepersonaliseerde behandelingen weer een stukje kleiner.’

Bron: Erasmus MC