Tuberculose is een dodelijke, hardnekkige bacteriële infectieziekte die wereldwijd negen miljoen mensen per jaar treft

Een flink hogere dosis van het anti-tuberculosemiddel rifampicine is veilig, en kan bovendien leiden tot een kortere behandelduur bij tuberculose en minder resistentie tegen het middel dan in de huidige behandeling. Dat schrijven Nijmeegse onderzoekers in een recente publicatie. Hiermee ronden zij een jarenlange zoektocht af naar de kenmerken van een oud middel tegen tuberculose dat het meest effectieve medicijn blijkt.

Tuberculose is een dodelijke, hardnekkige bacteriële infectieziekte die wereldwijd negen miljoen mensen per jaar treft, voornamelijk in landen onder de armoedegrens. Voor ruim een miljoen van hen heeft de ziekte een dodelijke afloop. Hoewel fabrikanten al veertig jaar geneesmiddelen tegen tuberculose ontwikkelen, aangevuld met onderzoek naar het BCG-vaccin dat effectief wordt ingezet tegen tuberculose, blijft het aantal getroffenen door tuberculose redelijk stabiel. Dat komt onder andere doordat patiënten te kort of met ontoereikende medicatie worden behandeld.

Resistente tuberculose
Door een te korte of te lichte tbc-behandeling bereiken veel geneesmiddelen niet of amper alle bacillen in het lichaam. Dat heeft al gauw resistentie tot gevolg: de ziekmakers die de behandeling overleven vermenigvuldigen zich, waarna de ziekte terugkomt in een nieuwe vorm die nóg lastiger te behandelen is. Effectieve behandelingen tegen resistente tuberculose zijn daarom zwaar en duren lang, soms tot wel achttien maanden.

“Het is een slimme ziekte”, zegt prof. dr. Martin Boeree, hoogleraar Klinische Tuberculose in het Radboudumc en laatste auteur van de studie die onlangs werd gepubliceerd in het European Respiratory Journal. “De tuberkelbacil is in staat om de lichaamsafweer en geneesmiddelen te ontwijken door ín lichaamscellen te gaan zitten. Daardoor kan het immuunsysteem de bacillen niet doden, maar ze hoogstens opsluiten in blaasjes.” Met als gevolg dat tuberculose soms pas jaren na besmetting de kop op kan steken.

Oud wondermiddel blijkt ondergedoseerd
Eén van de weinige effectieve geneesmiddelen tegen tuberculose is rifampicine. Ook na vijftig jaar blijft dit één van de weinige anti-tuberculosemedicijnen dat doordringt tot alle delen van het lichaam, ook die moeilijk bereikbare blaasjes en holtes waarin de tuberkelbacil zich ophoudt. Toch krijgen patiënten al die tijd een te lage dosering, van slechts 10 milligram per kilo lichaamsgewicht. “Een hogere dosering was destijds te duur, men was bang dat het middel giftig zou zijn voor het lichaam, en bij 95 procent was de dosering wél voldoende effectief”, zegt Boeree. “Daarom is de maximaal toelaatbare dosis nooit onderzocht. Terwijl je met een te lage dosering bij die resterende vijf procent resistentie in de hand werkt. Dat wil je voorkomen, omdat je daardoor afhankelijk bent van andere geneesmiddelen. Daar zijn er niet veel van, en ze zijn stukken duurder. In armere landen vormt dat al gauw een probleem.”

Dat geldt in mindere mate voor rifampicine, dat al tientallen jaren is toegelaten tot de geneesmiddelenmarkt en dus goedkoper te produceren is dan de nieuwe middelen. Boeree en zijn collega’s besloten in 2016 een samenwerkingsverband op te richten om de kenmerken van rifampicine, waaronder de maximaal toelaatbare dosis, alsnog te onderzoeken. “De kosten blijven laag omdat het middel al zo lang op de markt is”, zegt Boeree. “Bovendien is de huidige behandeltermijn voor rifampicine met zes maanden al korter dan de standaard twaalf tot achttien. Met een hogere dosis zou die misschien nóg korter kunnen, met meer therapietrouw tot gevolg.”

Eind van een zoektocht
Het eerste deel van die studie rondden de onderzoekers af in 2019. “Tot onze verbazing bleek het medicijn prima te verdragen te zijn tot 35 milligram per kilo lichaamsgewicht: 3,5 keer de originele dosis”, zegt Boeree. “Een veilige, hogere dosis geeft betere behandelresultaten.”

Met de recente publicatie van Lindsey te Brake en haar Radboudumc-collega’s is de zoektocht naar de maximale dosering van rifampicine nu volbracht. “Uit het onderzoek van 2019 bleek dat we nóg verder konden gaan in de dosering rifampicine”, zegt Boeree. “We weten nu dat patiënten bij 50 milligram per kilo last krijgen van een soort algehele malaise. Maar een dosis van 40 milligram per kilo levert geen heftige bijwerkingen op.”

Onderzoek met wereldwijde impact
Of een hogere dosis rifampicine ook echt kan leiden tot een kortere behandelduur en minder resistentie, is op basis van hun onderzoek nog niet te zeggen. Te Brake, Boeree en hun collega’s beginnen daarom deze zomer met vervolgonderzoek naar de werkelijke uitkomst van hun nieuwe behandelstrategie. “Als we weten hoeveel patiënten na een jaar opnieuw tuberculose hebben gekregen, en dit vergelijken we met een controlegroep, kunnen we een voorspelling doen hoe goed dit nieuwe regime kan werken”, zegt Boeree.

“Wij denken dat een groot deel van de patiënten geen zes maanden rifampicine nodig heeft als we het in een hogere dosis geven”, zegt Boeree. “Het is goed mogelijk dat drie maanden genoeg is.” Als dat zo blijkt te zijn, heeft dat volgens hem een hele grote invloed bij de behandeling van tuberculose wereldwijd. “Hoe korter de behandeling, des te hoger de therapietrouw en des te lager de resistentie. Met dit onderzoek kunnen we de effectiviteit van dit cruciale middel vergroten.”