Onderzoekers ontdekken hoe nieuw leven vorm krijgt: met fluitsignalen!

Onderzoekers van het Erasmus MC hebben een stamcel ontdekt die is betrokken bij de innesteling van het embryo na de bevruchting. De ontdekking biedt op termijn mogelijkheden om IVF-procedures te verbeteren.

n de eerste dagen na de bevruchting delen de nieuw ontstane cellen zich tot een klompje van ongeveer honderd cellen dat de blastocyst wordt genoemd. Die blastocyst – zo groot als de punt van een speld – bestaat uit drie verschillende weefsels die kiemlagen worden genoemd. Deze kiemlagen stemmen hun ontwikkeling op elkaar af. De innesteling kan pas succesvol verlopen als alle kiemlagen er klaar voor zijn.

Onderzoekers Derk ten Berge (celbioloog) en Esther Baart (embryoloog) hebben nu ontdekt én in kaart gebracht hoe die afstemming plaats vindt: met bepaalde signaalmoleculen. Ook is het hen gelukt om in een cruciaal stadium tijdens de innesteling bepaalde stamcellen te identificeren, af te nemen en te vermenigvuldigen. Dat laatste is belangrijk voor vervolgonderzoek, omdat nu kunstmatig embryomodellen kunnen worden gemaakt in het lab.

Black box
Baart is blij met de stappen die tijdens de studie zijn gezet. “We konden de eerste celdelingen altijd al goed bestuderen. Maar als we de embryo’s terugplaatsen en ze zich innestelen in de baarmoeder, zijn we ze kwijt en zien we niet meer wat er op celniveau gebeurt. Deze studie biedt de mogelijkheid om straks licht te gaan werpen in de black box.”

De processen in de cellen van de embryomodellen kunnen straks nauwkeuriger worden bestudeerd en mogelijk ook gemanipuleerd. De onderzoekers hebben hun bevindingen onlangs gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Cell Biology. Ze hebben bovendien 750.000 euro subsidie gekregen van ZonMW voor vervolgonderzoek met – menselijke – embryomodellen. Deze embryomodellen kunnen overigens níet uitgroeien tot een foetus.

De processen in de cellen van de embryomodellen kunnen straks nauwkeuriger worden bestudeerd

Kiemlagen
Ongeveer vijf dagen na de bevruchting zijn dus drie kiemlagen ontstaan die vervolgens uitgroeien tot de foetus, het vruchtvlies en de placenta. De kiemlagen moeten dit wel nauw met elkaar afstemmen. Ten Berge vergelijkt de ontwikkeling van de kiemlagen met drie treintjes die tegelijk van een station moeten vertrekken om allemaal op tijd aan te komen op een volgend station.

Fluitje
“De conducteurs van die treintjes moeten goed met elkaar en hun treintje communiceren. Ze geven dus een vertreksignaal door op hun fluitje te blazen. In werkelijkheid wordt het signaal aan de weefsels gegeven door signaalmoleculen die worden afgescheiden door de cellen.”

Rondom die ‘fluitsignalen’ gaat het vaak fout in de kiemlagen. “Dan fluit de conducteur al, terwijl de cellen in de betreffende kiemlaag er nog niet klaar voor zijn. Misschien doordat er veel chromosomale afwijkingen in zitten. Die moeten eerst worden gerepareerd voordat het treintje klaar is voor vertrek. Als het treintje dan te vroeg gaat rijden, komt het door de defecten nooit aan in het volgende station en gaat het mis met de innesteling.”

Vervolgonderzoek
Het vervolgonderzoek zal tweeledig zijn: ten eerste zullen menselijke embryomodellen worden gemaakt. Dat kan omdat de onderzoekers tijdens de studie een nieuw type stamcel hebben gevonden dat ze kunnen vermenigvuldigen. Deze stamcellen zijn nodig om de embryomodellen te kunnen maken.

Ten Berge: “Doordat we ook stamcellen van de andere kiemlagen hebben kunnen we nu nader onderzoeken hoe de kiemlagen met elkaar communiceren en hoe ze hun ontwikkeling op elkaar afstemmen. We werken hiervoor samen met Nicolas Rivron die in het Hubrecht Instituut in Utrecht al kunstmatige blastocysten had ontwikkeld, ‘blastoids’ genoemd.”

Ten Berge en Baart gaan daarmee aan de slag door met hulp van de stamcellen die ze hebben geïdentificeerd, embryomodellen te maken die al een stadium verder zijn. Met deze embryomodellen zullen vervolgens de ontwikkelingsprocessen van de kiemlagen in kaart worden gebracht. Daarbij wordt bekeken of de processen te beïnvloeden zijn door de signaalmoleculen te blokkeren.

IVF
Bij IVF-behandelingen verlopen de prille celdelingen in de eerste dagen na de conceptie vaak verkeerd, weet embryoloog Esther Baart. “Slechts dertig procent van de blastocysten die ontstaat bij IVF gaan echt innestelen na terugplaatsing. Vervolgens gaat het bij een kwart van de ingenestelde embryo’s alsnog mis: de vrouwen krijgen aanvankelijk een positieve zwangerschapstest, maar verliezen het vruchtje twee weken na de zwangerschapstest. Dat is natuurlijk ontzettend verdrietig.”

Rozetstadium
De studie zal zich dan ook richten op het ontwikkelingstadium dat zich net na terugplaatsing in de baarmoeder afspeelt. De onderzoekers gaan daarom met behulp van de stamcellen kunstmatig zogeheten rozetstadiumembryo’s ontwikkelen. In dit rozet-stadium komt de ontwikkeling van de drie kiemlagen samen en nestelt het embryo zich in.

Ten Berge: “We denken dat het mis gaat omdat er vaak cellen met chromosomale afwijkingen in de embryo’s zitten. We vermoeden ook dat, als er veel abnormale cellen zijn, de communicatie tussen de kiemlagen verstoord raakt.”

Blokkeren
Als er bijvoorbeeld veel abnormale vruchtvliescellen zijn, dan kunnen die zich niet verder ontwikkelen. Maar omdat het er qua hoeveelheid wel voldoende zijn, ‘fluiten’ ze naar de foetuscellen dat ze klaar zijn voor het rozetstadium. Dan wordt de rozet gevormd terwijl er te weinig gezonde vruchtvliescellen zijn. “We zouden dan tijdelijk de vorming van de rozet kunnen blokkeren om de vruchtvliescellen tijd te geven om de abnormale cellen te compenseren”, schetst Ten Berge.

Het onderzoek waarin de nieuwe stamcel werd gevonden, vond plaats bij de vorming van muizenembryo’s. Het vervolgonderzoek zal plaatsvinden met menselijke embryomodellen. Ten Berge verwacht niet dat het samenspel tussen de prille weefsels heel anders zal zijn bij menselijke cellen. “Het biologische proces in deze jonge embryo’s is bij mensen en muizen bijna helemaal hetzelfde. Het zou juist nieuws zijn als we daar een verschil vonden.”