Het gaat om het Allan-Herndon-Dudley Syndroom (AHDS)

Onderzoekers van het Erasmus MC zijn een nieuwe studie gestart naar een geneesmiddel tegen een zeldzame schildklierziekte. Het gaat om een bestaand molecuul waarvan de onderzoekers hebben ontdekt dat het werkt tegen de ziekte. Dat het gunstige effecten heeft op het lichaam van een patiënt staat vast. Nu willen de onderzoekers weten of dat geneesmiddel ook een positief effect heeft op de hersenen van heel jonge patiënten.

Allan-Herndon-Dudley
Het gaat om het Allan-Herndon-Dudley Syndroom (AHDS), een aandoening die bij 1 op de 70.000 kinderen voorkomt, en alleen bij jongens. Door een te hoog gehalte van het schildklierhormoon T3 in het bloed ontstaan allerlei problemen. De jongens hebben een hoge hartslag, ernstig ondergewicht en nauwelijks spieren. Ze zijn bijna allemaal afhankelijk van een rolstoel en hebben dikwijls de cognitieve ontwikkeling van een kind van drie maanden.

Het middel van de nieuwe studie, Triac genaamd, heeft een positief effect op het gehalte van het schildklierhormoon T3. Bij alle kinderen en volwassenen die aan een eerdere studie naar Triac deelnamen, zagen de onderzoekers dat de sterk verhoogde T3 concentratie in het bloed snel en volkomen normaliseerde. Dit had allerlei positieve gevolgen, zoals verbetering van het gewicht, hartritme en bloeddruk.

Maar T3 speelt ook een cruciale rol bij de ontwikkeling van het brein, dat is in de medische wereld al decennia bekend. Bij patiënten met AHDS ontstaat een groot tekort aan T3 in de hersenen door een defect in een transporter voor T3, MCT8 genaamd. Daardoor blijven de hersencellen achter in ontwikkeling. Deze aandoening heet ook wel MCT8 deficiëntie.

8 Jongetjes
De gedroomde uitkomst van de nieuwe studie, die wereldwijd reeds loopt en waarin al 8 jongetjes met deze ziekte deelnemen, is dat Triac kan voorkomen dat de ziekte de hersenen zodanig beschadigt dat de kinderen ernstig gehandicapt raken of zelfs komen te overlijden. De studie wordt gecoördineerd door internist-endocrinoloog Edward Visser en arts-onderzoeker Ferdy van Geest.

Maar eerst terug naar de ontdekking van Triac, want dat is een bijzonder verhaal. Edward Visser en arts-onderzoeker Stefan Groeneweg kregen in 2019 samen met hun team iets voor elkaar dat maar zelden lukt in de medische wereld: een medicijn ontdekken tegen een ziekte én er mede voor zorgen dat dit snel beschikbaar komt voor patiënten.

In 2019 presenteerden ze de eerder genoemde, onweerlegbaar positieve uitkomsten van Triac. De resultaten van de studie waren zó positief dat ook de Europese geneesmiddelenwaakhond European Medicines Agency (EMA) enthousiast raakte. Inmiddels is het middel beschikbaar voor zogeheten name patiënt use. Dat wil zeggen dat het middel weliswaar nog niet volledig is geregistreerd, maar dat artsen het middel wel kunnen voorschrijven aan hun patiënten.

Poortjes
Dat kwam zo: ‘We kijken hier in het lab hóe dat schildklierhormoon in al die cellen wordt opgenomen. Er zijn in feite twee soorten schildklierhormoon, maar T3 is het daadwerkelijk actieve hormoon’, legt Edward Visser uit. ‘In het Erasmus MC is jaren geleden al ontdekt dat T3 gebruik maakt van speciale poortjes in het celmembraan om de cel binnen te gaan. In 2003 ontdekte onze onderzoeksgroep welk poortje dat is in de hersencellen. Dat poortje heet Monocarboxylate Transporter 8: oftewel MCT8.’

Bij een kleine groep jongens is dat MCT8-poortje zoals eerder gezegd defect. ‘Deze jongens hebben een aparte combinatie van schildklierhormoonwaarden in het bloed. Vooral de sterk verhoogde T3 waarden vallen op’, legt Visser uit.

Het T3 kan de hersenen niet goed bereiken, omdat het MCT8-poortje dat hiervoor nodig is, niet werkt. In overige weefsels, zoals het hart, de spieren, de lever en de nieren is de T3-concentratie juist heel hoog omdat deze weefsels gebruik maken van andere poortjes. Bij sommige patiënten zijn de MCT8-poortjes volledig defect, bij anderen functioneren ze nog gedeeltelijk.

Ondergewicht
En tot voor kort was er dus geen geneesmiddel. Het onderzoeksteam dook het lab in en pluisde de medische literatuur uit. Ze ontdekten het molecuul Triac dat in de jaren vijftig al eens was gemaakt door de Britse wetenschapper Rosalie Pitt-Rivers. Visser: ‘De mens maakt zelf hele kleine hoeveelheden Triac aan. Met de kennis van toen dacht zij dat wellicht Triac en niet T3 het belangrijkste schildklierhormoon was.’

Alleen een Frans farmaceutisch bedrijfje maakte het middel, een beetje tegen de klippen op, voor een schildklieraandoening waarvoor Triac al lang niet meer wordt voorgeschreven. Visser: ‘Maar wij hebben er dankbaar gebruik van kunnen maken voor onze studie.’

Maskertje
Triac ziet er op moleculair niveau bijna precies hetzelfde uit als een T3-molecuul. Daar zit hem de kneep. ‘Omdat het molecuul er nét iets anders uitziet, kan het gebruik maken van een ander poortje in het membraan van de hersencel’, legt Visser uit. ‘Maar eenmaal ín de cel, heeft het molecuul exact dezelfde werking als het T3-molecuul. Het werpt in de hersencel in wezen zijn maskertje af.’

Met hulp van tientallen artsen uit de hele wereld, en van (ouders van) patiënten, toonden Visser en zijn mede-onderzoekers onomstotelijk aan dat Triac werkt. ‘Bij alle kinderen en volwassenen zagen we dat de sterk verhoogde T3 concentratie in het bloed snel en volledig normaliseerde. Dit had allerlei positieve gevolgen, zoals verbetering van het gewicht, hartritme en bloeddruk. En last but not least: het middel is veilig en heeft geen bijwerkingen.’

Een Zweeds farmaceutisch bedrijf heeft de productie van Triac inmiddels overgenomen, vertelt Visser. ‘Onder patiënten en hun ouders was bekend geworden dat daar in Frankrijk een werkzaam medicijn werd gemaakt dat geen bijwerkingen heeft. Het was in Frankrijk verkrijgbaar op vertoon van het recept van een arts.’

Koffer
Maar dan moesten ouders wel naar Frankrijk kunnen reizen, of ze moesten contacten hebben in Frankrijk. Sommigen gingen met een koffer naar Frankrijk om Triac in te slaan. ‘Helemaal eerlijk is dat niet’, meent Visser. ‘Niet iedereen kan zich een reis naar Frankrijk veroorloven. Ik vind dat in principe alle patiënten toegang moeten hebben tot dit medicijn. Dat is nu  beter geregeld. Artsen in de hele wereld kunnen Triac in principe onder de condities van named patiënt use aanvragen bij de Zweedse fabrikant.’ Het wachten is nu op officiële registratie wereldwijd zodat het middel via de normale kanalen beschikbaar komt.

Visser en Groeneweg waren nog voorzichtig met het interpreteren van de effecten van Triac op het brein. Daarom zijn ze nu gestart met de studie om te onderzoeken wat de effecten zijn op de jongste kinderen met het syndroom.

‘We kijken nu echt alleen naar de hersenontwikkeling. We hopen te zien dat vroegtijdig starten van behandeling met Triac de ontwikkeling van de hersenen positief beïnvloedt. Net zoals we bij muizen zagen. Pasgeboren muizen met een MCT8 defect die Triac kregen, hadden een volstrekt normale ontwikkeling van de hersenen. Maar ja, een muis is geen mens. We moeten dat dus verder onderzoeken.’

Valse verwachtingen
‘We willen natuurlijk geen valse verwachtingen wekken, maar we hopen op grote verschillen. Op het verschil tussen een kind dat in een rolstoel zit en zich niet kan bewegen, en een kind dat zijn hoofd rechtop kan houden. En onze stip aan de horizon is dat we het Allan-Herndon-Dudley Syndroom in toekomst kunnen opsporen via de hielprik. Dan ben je er pas écht vroeg bij.’

Lees ook de wetenschappelijke artikelen in The Lancet met eerder gepubliceerde resultaten van de studies naar MCT8-deficiëntie en het gebruik van Triac .