Tuberculose meningitis is de meest ernstige vorm van deze infectieziekte

De groep van Reinout van Crevel heeft een vervolgsubsidie ontvangen van het Amerikaanse National Institute of Health (NIH). Daarmee gaan ze het ziekteproces van tuberculose meningitis nog verder ontrafelen. Dat moet leiden naar medicijnen waarmee de levensbedreigende aandoening beter én op maat is te behandelen. 

Tuberculose meningitis is de meest ernstige vorm van deze infectieziekte. In zo’n geval dringen tuberculoze bacteriën de hersenen binnen waar ze een heftige ontstekingsreactie oproepen, die zonder behandeling onherroepelijk tot de dood leidt. Ook met behandeling overlijden veel patiënten of blijven ze voor de rest van hun leven geïnvalideerd. Tuberculose meningitis is slechts het topje van de tuberculose ijsberg. Wereldwijd lijden meer dan tien miljoen mensen aan tuberculose en jaarlijks overlijdt tien procent. Ruim een miljoen mensen. En doordat tuberculosepatiënten tijdens de COVID-19 pandemie veel minder toegang tot zorg hebben is de jaarlijkse sterfte wereldwijd met een kwart toegenomen.

Verwoestende effecten
Reinout van Crevel, internist-infectioloog in het Radboudumc, zag ruim twintig jaar geleden van nabij de verwoestende effecten van de ziekte toen hij voor het eerst naar Indonesië ging. “Zelfs als het al lukte om de moeilijke diagnose te stellen, dan gingen ze evengoed dood”, vat hij het gevoel van onmacht samen. In de decennia daarna verbeterde de behandeling van deze groep patiënten maar mondjesmaat. “Een hogere dosering van het antibioticum rifampicine verlaagde de sterfte. En standaard kregen patiënten corticosteroïden zoals prednison om de heftige ontstekingsreactie te dempen. Dat leverde verbeteringen op, maar het was onduidelijk wie precies baat had bij corticosteroïden.”

Veranderingen in de stofwisseling
Om tot een betere behandeling te komen, gaat Van Crevel de stofwisseling in de hersenen van patiënten met tuberculose meningitis onderzoeken. Dat doet hij door te kijken naar het hersenvocht dat met een ruggenprik wordt afgenomen voor het stellen van de diagnose. Van Crevel: “Het idee erachter is dat de tuberculose bacterie in de hersenen iets in gang zet dat ernstig ziek maakt. Zo’n ziekmakend proces is in principe af te lezen aan veranderingen in de stofwisseling. Wat doet die bacterie precies, welke biochemische processen verstoort ze, welke metabolieten - stofwisselingsproducten - of eiwitten gaan omhoog of omlaag, en welke genen spelen een rol?” Om op al die niveaus de veranderingen in kaart te brengen, combineert moest Van Crevel technieken uit onder meer de genomics (genen), metabolomics (metabolieten) en proteomics (eiwitten) combineren. Met een grote subsidie van het Amerikaanse National Institute of Health (NIH) ging hij enkele jaren geleden van start in Indonesië en Vietnam.

De rol van tryptofaan
“Sommige patiënten overlijden aan TB meningitis ondanks behandeling, anderen blijven in leven”, zegt Van Crevel. “In de stofwisseling van cellen in hersenvocht van beide groepen zagen we duidelijke verschillen, waarbij onder andere de stof tryptofaan opviel. Mensen die stierven hadden meestal een hoge, degenen die overleefden een lage concentratie. We weten dat tryptofaan een voedingsstof is voor bacteriën, waardoor tuberculose misschien harder toeslaat bij mensen met veel tryptofaan in hersenvocht. Bovendien speelt tryptofaan ook een rol in de afweer, bij processen die neuronen kunnen beschermen of juist aantasten.“

In de tryptofaanhuishouding spelen allerlei genen waarschijnlijk een rol. Van Crevel onderzocht of genetische variatie invloed heeft op het tryptofaanniveau: “We vonden over het hele genoom een aantal subtiele genetische varianten die sterk samenhingen met de hoeveelheid tryptofaan in het hersenvocht. En in een grote onafhankelijke groep patiënten bij wie we geen tryptofaan hadden gemeten, bleken diezelfde  genetische eigenschappen óók de sterfte te voorspellen. Extra bewijs dat dit metabolisme belangrijk is voor de prognose van patiënten.”

Lekgeslagen barrière
De groep van Van Crevel zag ook dat een hoge concentratie matrixmetalloproteases - kortweg MMP's - een risicofactor vormen voor een ernstige, dodelijke afloop van de ziekte. MMP’s zijn enzymen die bindweefsel tussen de cellen kunnen afbreken. Mogelijk draagt de hogere concentratie MMP’s bij TB meningitis bij aan beschadiging van de bloedhersenbarrière. “Het fundamentele onderzoek van het ziekteproces roept dan de vraag op of tijdige reparatie van de lekgeslagen barrière de situatie van deze ernstig zieke patiënten kan verbeteren”, zegt Van Crevel. “Ook dat gaan we doen.”

Immuuntherapie op maat
“We geven deze patiënten nu al corticosteroïden maar lang niet alle patiënten reageren hierop, en bij sommigen lijkt het zelfs schadelijk. Gebruikmakend van hersenvocht verzameld tijdens een klinische trial met corticosteroïden willen we uitvinden wie deze immunotherapie wel zou moeten krijgen en wie niet.” En dan is er nog een observatie die met enige regelmaat opduikt in de literatuur: aspirines zouden beschermend werken. “Er zijn aanwijzingen dat dit inderdaad zo is”, zegt van Crevel. “Mogelijk zorgt aspirine voor minder herseninfarcten en draagt het bij aan de vermindering van ontstekingsprocessen. Opnieuw met materiaal van een klinische trial willen we ontdekken hoe het zou werken en nog specifieker; bij welke groep patiënten.”
In vervolg op een eerdere grote subsidie heeft van Crevel nu opnieuw een miljoenensubsidie gekregen van het Amerikaanse National Institute of Health. Daarmee kan hij in Indonesië en Vietnam niet alleen bij volwassenen maar ook bij kinderen uitgebreid onderzoek doen naar ontsteking, metabolisme en genetische factoren. “Het moet de opmaat zijn voor een soort immuuntherapie op maat waarmee de schadelijke hersenontstekingen bij TB meningitis zijn te beperken. En met die kennis uiteindelijk ook de schadelijke effecten van elke vorm van tuberculose.”