Het nieuw ontdekte syndroom biedt naar schatting uitsluitsel voor 0,4 procent van de patiënten met een tot nu toe onverklaarde ontwikkelingsstoornis

Door de ontdekking van een nieuw syndroom komt voor honderden patiënten met een onverklaarde ontwikkelingsstoornis een einde aan de zoektocht naar een diagnose. ‘Een diagnose betekent herkenning en erkenning.’

Klinisch geneticus Stefan Barakat van het Erasmus MC is eigenlijk een beetje verbaasd dat zoiets nog kon gebeuren in zijn vakgebied. Met het team van de afdeling Klinische Genetica en internationale collega’s ontdekte hij een genetisch syndroom dat de ernstige ontwikkelingsachterstand van een grote groep patiënten verklaart.  

Tot nu toe tastten de families en artsen in het duister over de oorzaak van de ontwikkelingsachterstand, die gepaard gaat met een verstandelijke beperking, epilepsie, autistische kenmerken en andere symptomen. Die onduidelijkheid is  overigens niet ongebruikelijk, want met de routinediagnostiek blijft zestig procent van de ontwikkelingsstoornissen onverklaard.  

Spectaculair grote groep
Het nieuw ontdekte syndroom biedt naar schatting uitsluitsel voor 0,4 procent van de patiënten met een tot nu toe onverklaarde ontwikkelingsstoornis. ‘Dat klinkt misschien als weinig, maar wereldwijd gaat het om honderden patiënten, en dat is waarschijnlijk maar de top van de ijsberg. In het veld van zeldzame aandoeningen is dat een spectaculair grote groep’, legt Barakat uit.

Bij enkele patiënten heeft dit zelfs een twintig jaar durende zoektocht beëindigd. ‘Een diagnose betekent herkenning en erkenning, dat is heel belangrijk voor patiënten en hun omgeving. Daarnaast is een diagnose het startpunt voor, al dan niet toekomstige, behandelingen.’

Kort na de ontdekking van het syndroom, dat de naam ReNU kreeg, werd een patiëntenvereniging opgericht. ‘We weten steeds beter dat afwijkingen in niet-coderend DNA ook ziekte kunnen veroorzaken’

De ontdekking van ReNU-syndroom was mogelijk door een techniek die de afgelopen jaren in een stroomversnelling is geraakt. Het gaat om whole genome sequencing, oftewel WGS: een uitgebreide test waarbij het complete DNA wordt uitgelezen. ‘Tot een jaar geleden keken we in de diagnostiek alleen naar de stukken DNA die coderen voor genen en uiteindelijk eiwitten maken. Dat is slechts twee procent van het hele DNA. Met WGS kijken we ook naar de overige 98 procent van het DNA. We weten steeds beter dat afwijkingen in die delen ook ziekte kunnen veroorzaken’, legt Barakat uit. Zijn onderzoeksgroep bij de afdeling Klinische Genetica is gespecialiseerd in dit zogeheten niet-coderende DNA. Sinds een jaar gebruikt het Erasmus MC WGS ook in de routinediagnostiek. 

Eerste Nederlandse patiënt
Het waren Britse wetenschappers die het ReNU-syndroom als eersten op het spoor kwamen. Ze deden de WGS-test op het DNA van ruim 8000 patiënten met een onverklaarde ontwikkelingsstoornis. Daar rolde opvallend vaak dezelfde hit uit. 46 patiënten hadden exact dezelfde mutatie in RNU4-2. Dat is een gen in het niet-coderende DNA, dat alleen gevonden kan worden met WGS. Toen de patiënten ook nog eens vergelijkbare symptomen en uiterlijke kenmerken hadden, was het duidelijk: de Britten hadden een nieuw genetisch syndroom gevonden, en dit werd ook onafhankelijk bevestigd door een Amerikaanse groep.  

De Engelsen zochten contact met Barakat en zijn collega’s, omdat zij ook werken aan niet-coderend DNA. De Erasmus MC’ers doken daarop in de WGS-data van hun patiënten met een onverklaarde ontwikkelingsstoornis en identificeerden de eerste Nederlandse patiënt met het ReNU-syndroom. Een groeiende groep internationale wetenschappers zocht samen met de Erasmus MC’ers uit via welk mechanisme de afwijkingen in het niet-coderende DNA leiden tot het ReNU-syndroom.  

Later kwamen er nog eens tientallen patiënten bij met een mutatie in een vergelijkbaar niet-coderend gen, RNU2-2. Deze patiënten hebben vergelijkbare symptomen als patiënten met de RNU4-2-mutatie. Ook mutaties in RNU2-2 kunnen alleen met WGS gevonden worden. 

Barakat is blij dat voor een grote groep patiënten nu een medisch raadsel is opgelost. Als hij terugkijkt, had dat zelfs misschien al eerder kunnen gebeuren. ‘Met de kennis van nu denk ik: hoe hebben we dit kunnen missen? Als je foto’s van de patiënten op een rijtje zet, hebben ze een heel vergelijkbaar uiterlijk. Zo herkende mijn collega Sarina Kant de uiterlijke kenmerken van ReNU-syndroom bij een patiënt zonder diagnose die ze al heel lang volgde. Zij bleek een mutatie in RNU2-2 te hebben.’  

Toch is het niet onlogisch dat dit syndroom zo lang verborgen bleef in wat Barakat ‘de duistere materie van ons DNA’ noemt. Allerlei dingen moesten bij elkaar komen: WGS moest zijn intrede maken in de diagnostiek en inzichten uit fundamenteel onderzoek naar niet-coderend DNA moeten samenkomen met kennis en ervaring van dokters uit de spreekkamer. Barakat: ‘Dit is echt een team effort tussen fundamenteel onderzoek, discovery– en innovatieteams, bioinformatici, diagnostiek en patiëntenzorg. Dit verhaal laat zien hoe waardevol het is om te graven in het niet-coderende DNA.’ 

Bron: Erasmus MC